Докато се обръща към аудитория от вирусолози от Китай, Австралия и Сингапур по време на октомврийския симпозиум на Pandemic Research Alliance, Уей Джао представя идея, която веднага привлича вниманието, пише Wired.

Технологията за генно редактиране CRISPR е най-известна с революционни терапии за редки заболявания – от сърповидно-клетъчна анемия до хемофилия – при които „поправя“ или изключва дефектни гени. Но Джао и колегите му от Института за инфекции и имунитет „Питър Дохърти“ в Мелбърн виждат ново приложение на тази технология.

Според тях CRISPR може да бъде адаптирана така, че да създаде лечение от ново поколение срещу грипа. Технологията може да помогне както срещу сезонните щамове, ежегодно засягащи Северното и Южното полукълбо, така и срещу тревожните нови варианти при птици и диви животни, които биха могли да предизвикат следваща пандемия.

Изследователите са открили неизвестен досега подтип на мозъчен протеин, който води до развитието на болестта

Нов научен пробив спира ранния Алцхаймер при мишки, отваряйки път към превантивно лечение

CRISPR може да редактира генетичния код – биологичната „инструкция за употреба“, която прави живота възможен – в клетките на всички живи организми. Това означава, че технологията има различни форми. Най-познатата е свързана с ензима Cas9, който коригира грешки или мутации в ДНК, като прерязва нишките ѝ. Но вирусолози като Джао се интересуват повече от по-малко известния „братовчед“ на Cas9 – ензима Cas13, който действа по сходен начин, но върху РНК.

В човешките клетки РНК пренася инструкциите от ДНК за производството на протеини. Генетичният код на грипните вируси обаче е изцяло изграден от РНК – уязвимост, която Cas13 може да използва.

„Cas13 може да атакува тези РНК вируси и да ги неутрализира“, обяснява Джао.

Човешките клетки не произвеждат естествено ензимите Cas9 или Cas13. Тези „молекулярни ножици“ се откриват в имунната система на бактериите и археите (микроскопични организми). Там Cas13 действа като защитен механизъм, който разпознава и унищожава нахлуващите вируси, наречени фаги. Джао и по-широк екип от учени работят върху иновативна система, която да предостави същите защитни механизми и на хората.

Първоначално разработена в лабораторни условия като нов антивирусен подход срещу Covid, идеята е да се създаде назален спрей или инжекция, които чрез липидни наночастици доставят молекулярни инструкции до заразените с грип клетки в дихателните пътища. Процесът е двуетапен. Първата молекула е mRNA, която инструктира клетките да произвеждат Cas13, а втората – т.нар. водеща РНК – насочва Cas13 към конкретна част от РНК кода на грипния вирус.

„След това Cas13 разрязва вирусната РНК, нарушава способността на вируса да се размножава и на практика спира инфекцията на генетично ниво“, посочва пред Wired д-р Шарън Люин, специалист по инфекциозни заболявания в института „Питър Дохърти“ и ръководител на проекта.

Учените подчертават, че идентифицирането на този генетичен рисков фактор открива възможност в бъдеще да се разработят превантивни терапии

За първи път генетична мутация се свързва с психично заболяване

Основната цел е технологията да се използва за ограничаване на краткотрайни инфекции, но Джао си представя и превантивна употреба – например по време на особено тежък грипен сезон. „По същество подготвяш клетките в дихателните пътища да произвеждат Cas13 като първа линия на защита“, казва той. „Все едно мобилизираш армия – войниците са въоръжени и готови да посрещнат врага.“

Основното предимство на този подход е, че Cas13 може да бъде „програмиран“ чрез водещата РНК да атакува т.нар. консервативни региони в генетичния код на грипа – сегменти, които се срещат в почти всички щамове и са жизненоважни за оцеляването на вируса. Конвенционалните антивирусни лекарства като Tamiflu действат само срещу определени щамове, които бързо развиват резистентност.

CRISPR-Cas13 е сред водещите иновации в широкоспектърните антивируси срещу грип, но не е единствената. Моноклоналните антитела също са разработени така, че да атакуват консервативни участъци от генома на грипа, докато други лекарства стимулират производството на интерферони – вградената алармена система на организма, която активира имунния отговор.

При положение че само грип А причинява между 12 000 и 52 000 смъртни случая годишно в САЩ (в зависимост от тежестта на сезона) нуждата от по-добри решения е очевидна. Но, както отбелязва Никълъс Хийтън, професор по молекулярна генетика и микробиология в университета „Дюк“, преди CRISPR-Cas13 спрейове или ваксини да станат реалност, трябва да бъдат преодолени редица препятствия.

„Харесва ми идеята, но все пак става дума за въвеждане на чужд белтък от бактерия в човешкото тяло“, подчертава той. „Ще предизвика ли това имунен отговор?“ Хийтън предупреждава и за т.нар. „странични ефекти извън целта“ – рискът CRISPR терапията да засегне и собствената РНК на организма.

Една ранна оценка на безопасността вече е проведена в института Wyss към Харвард, където учените са създали „бял дроб върху чип“ от човешки белодробни и кръвоносни клетки. При тежки грипни инфекции вирусът навлиза и се размножава в микроскопични въздушни мехурчета, наречени алвеоли, което прави този модел особено подходящ.

Според Доналд Ингбър, основател и директор на института, проучванията показват, че клетките, снабдени с Cas13, могат да се справят с различни грипни щамове – от H1N1, отговорен за пандемията от свински грип през 2009 г., до H3N2, причинил особено тежък сезонен грип тази зима. Освен това не са наблюдавани нежелани ефекти. „Не видяхме никакви странични изменения, което беше изумително“, допълва Ингбър. „Потиснахме вирусната репликация, както и молекулите, които медиират възпалението при инфекция.“

Въпреки това учените остават предпазливи. Доставянето на липидни наночастици с инструкции за Cas13 директно до алвеолите дълбоко в белите дробове е сериозно предизвикателство. Хийтън отбелязва и че антивируси, насочени директно срещу вируса, могат да стимулират допълнителни мутации – дори когато атакуват ключови части от генетичния му код. „Природата винаги намира начин.“

Оказва се, че стандартната мярка за „лош“ холестерол не отчита най-рисковата му форма

Краят на митовете за „добрия“ и „лошия“ холестерол: Какво показват последните начуни изследвания

Хийтън работи и върху алтернативен подход – използване на Cas9 за промяна на собствения ни генетичен код, така че да станем по-устойчиви на грипа. „Имаме гени, които позволяват на вируса да навлезе в клетките и да се размножава“, пояснява той. „Но какво ще стане, ако намерим ключов фактор, от който вирусът наистина зависи, и просто го намалим малко?“

За да изследват това, учените провеждат серия от трудоемки експерименти – премахват гени от човешки клетки един по един с помощта на Cas9 и наблюдават дали грипният вирус все още може да ги унищожи. Така е открит ключов ген – SLC35A1, който осигурява наличието на определени захари по повърхността на клетките. Според Хийтън това е „ахилесовата пета“ на грипа.

„Грипът използва тези захари като рецептор“, посочва той. „Теоретично, ако можеш да инхибираш този ген и човек го вдиша, това би спряло всички грипни инфекции.“

Разбира се, предвид факта, че бозайниците и грипът водят биологична надпревара от милиони години, еволюцията вероятно вече би елиминирала SLC35A1, ако хората можеха да оцелеят без него. Но Хийтън не изключва по-фин подход.

„А какво, ако не елиминираме напълно този ген?“ пита той. „Ако го потиснем временно и само в конкретна част от тялото – дали това би било поносимо?“ Макар технологиите да са все още в ранен етап, Хийтън харесва идеята да се откриват гени, които ограничават възможностите на вируса, и да се тества дали подобен подход би бил безопасен.